Estudio de inhibidores de la ruta PI3K/AKT/mTOR en l?neas celulares de carcinoma de mama con sobre-expresi?n de HER2, resistentes a Trastuzumab
- Authors
- Esp?n Armas, Estefan?a Alejandra
- Format
- MasterThesis
- Status
- publishedVersion
- Description
El carcinoma de mama con sobre-expresi?n de HER2 es un subtipo agresivo y de mal pron?stico, cuya terapia dirigida es el anticuerpo anti-HER2, Trastuzumab. A pesar de su efectividad terap?utica, se han incrementado los casos de resistencia primaria y adquirida. El mecanismo de resistencia m?s frecuente es la activaci?n de la ruta de se?alizaci?n celular PI3K/AKT/mTOR. En este trabajo se evalu? la actividad de los inhibidores: BKM-120 (inhibidor de PI3K), MK-23587 (inhibidor de AKT), GDC-0980 (inhibidor dual de PI3K y mTOR) y Everolimus (inhibidor de mTOR) combinados con Trastuzumab, como estrategia para revertir la resistencia presente en l?neas celulares de carcinoma de mama con sobre-expresi?n de HER2. Los inhibidores mencionados redujeron significativamente la viabilidad de la l?nea celular HCC1954 con una mutaci?n en el dominio catal?tico de PI3K y de la l?nea celular HCC1569, con p?rdida de PTEN. En la l?nea celular JIMT-1, con menor sensibilidad a los inhibidores de la ruta PI3K, se evalu? el inhibidor de MEK1/2, GSK. Sin embargo, GSK no demostr? ser m?s efectivo que los inhibidores de la ruta PI3K, sugiriendo la presencia de otras o m?ltiples alteraciones en esta l?nea celular. Adicionalmente, BKM-120 y GDC-0980 potenciaron el efecto de Trastuzumab sobre la viabilidad de la l?nea celular HCC1954. Los inhibidores estudiados adem?s disminuyeron los niveles de pAKTThr308 y pAKTSer473 y redujeron la expresi?n de microRNAs considerados oncog?nicos, relacionados con la ruta PI3K/AKT y con la resistencia a Trastuzumab: miR-21, miR-221, miR-26a y miR-30b. Adicionalmente, GDC-0980 y Everolimus incrementaron la expresi?n de miR-491-5p, considerado supresor tumoral, en la l?nea celular HCC1954. La sobre-expresi?n de miR-21, miR-221 y miR-30b en la l?nea celular HCC1954, por transfecci?n transitoria con microRNAs mim?ticos, increment? la viabilidad celular y disminuy? la sensibilidad de las c?lulas a BKM-120. Esto apoya la idea de que estos microRNAs favorecen la supervivencia celular, especialmente miR-30b. En conjunto, nuestros resultados sugieren que el uso de inhibidores de la ruta PI3K/AKT/mTOR podr?a ser una estrategia v?lida para revertir la resistencia a Trastuzumab y resalta la necesidad del estudio de microRNAs oncog?nicos y supresores de tumores que podr?an tener un papel clave en la supervivencia celular y resistencia al anticuerpo anti-HER2.
- Publication Year
- 2014
- Language
- spa
- Topic
- BIOMEDICINA
BIOLOG?A MOLECULAR
CARCINOMA MAMA
BIOTECNOLOG?A
- Repository
- Repositorio SENESCYT
- Rights
- openAccess
- License
- openAccess